Nipt logo

Monosomia X ( Zespół Turnera)

Zespół Turnera to zespół objawów występujący od urodzenia wśród kobiet, które utraciły jeden z chromosomów X we wszystkich lub w części komórek swojego organizmu oraz wykazują charakterystyczny zestaw objawów.

Osoby, które są identyfikowane jako mężczyźni nie są traktowane jako osoby z zespołem Turnera.  Podobnie u kobiet, które nie wykazują objawów klinicznych choroby – traktuje się je jako osoby zdrowe. 

Pierwsze opisy pacjentów z cechami fenotypowymi zespołu Turnera można odnaleźć w tekstach Morganiego z 1768 r, jednak dopiero Turner w latach 40 XX wieku zwrócił uwagę środowiska medycznego na tę chorobę.

Zespół Turnera występuje z częstością 1 raz na 2000-2500 żywych urodzeń noworodków płci żeńskiej, co oznacza że każdego roku w Polsce rodzi się około 80-100 dziewczynek z tą wadą. Zaburzenie dotyka ok. 3% płodów płci żeńskiej, lecz w wielu przypadkach dochodzi do spontanicznego poronienia w 1 trymestrze.
 

Diagnostyka

W Polsce nie zawsze dochodzi do rozpoznania choroby po urodzeniu. Zazwyczaj, gdy dziewczynka nie rośnie w tempie podobnym do rówieśniczek lub nie dojrzewa płciowo, rozpoczynany jest proces diagnostyczny który ostatecznie pozwala na postawienie diagnozy. Niektóre, łagodne formy mogą pozostać niewykryte nawet do wieku dojrzałego (30 lat). Sygnały, które mogą sugerować konieczność diagnostyki w kierunku zespołu Turnera to obecność jednej z poniższych cech:

  • niskorosłość, czyli niski wzrost,
  • wada lewej połowy serca – najczęściej dwupłatkowa zastawka aortalna, koarktacja czyli zwężenie aorty, stenoza aortalna, deformacje zastawki mitralnej lub zespół hipoplazji lewego serca,
  • charakterystyczne dla zespołu Turnera deformacje twarzy: zmarszczka nakątna przy oku, nisko osadzone małżowiny uszne, wąskie podniebienie, mikrognatia oraz krótka i szeroka szyja,
  • niewytłumaczalne innymi przyczynami opóźnienie rozwoju płciowego,
  • niewytłumaczalna innymi przyczynami bezpłodność;

albo współwystępowanie co najmniej dwóch cech z poniższych:

  • nieprawidłowości rozwojowe nerek (nerka podkowiasta, brak lub niedorozwój nerek),
  • deformacja Madelunga (jest to podwichnięcie kości łokciowej w części dalszej, sąsiadującej z nadgarstkiem),
  • problemy psychologiczne lub psychiatryczne,
  • liczne znamiona barwnikowe,
  • dysplastyczne paznokcie,
  • wady serca nietypowe dla zespołu Turnera,
  • uszkodzenie słuchu u osoby poniżej 40 roku życia.

W dzisiejszych czasach dokłada się starań, aby poznać ryzyko wystąpienia choroby już na etapie badań prenatalnych.

W określeniu ryzyka rozwinięcia zespołu Turnera bardzo efektywne jest usg pierwszego trymestru. Płody te najczęściej mają znacznie poszerzoną przezierność karkową, czyli przestrzeń płynową pod skórą karku płodu. Powodem gromadzenia się większej ilości płynu jest hipoplazja naczyń limfatycznych górnych warstw skóry. Zaburzenia przepływu limfy mogą powodować także obrzęk rączek i nóżek. 

Pomimo wysokiej czułości badania USG pierwszego trymestru, opisywane zmiany nie są specyficzne i mogą pojawić się także w innych chorobach.  

Aby mieć większą pewność, że zaobserwowane zmiany mogą mieć podłoże genetyczne warto, wykonać dodatkowe nieinwazyjne testy prenatalne typu NIPT, ale żeby potwierdzić lub wykluczyć konieczne jest wykonanie inwazyjnych badan prenatalnych np. amniopunkcji.

Podłoże genetyczne

U każdej kobiety jeden z chromosomów płciowych X ulega inaktywacji – jest to zjawisko fizjologiczne, które ma na celu wyrównanie ilości materiału genetycznego pomiędzy płciami, ponieważ chromosom Y jest znacznie mniejszy od chromosomu X. Jednakowoż, nawet w stanie inaktywowanym około 15-20% genów zlokalizowanych na inaktywowanym chromosomie X ulega ekspresji. Grupa tych genów, które ulegają ekspresji na wyciszonych chromosomie X, nazywa się genami pseudoautosomalnymi. Lokalizują się w krańcowym fragmencie ramion krótkich chromosomu X (lub na chromosomie Y w przypadku mężczyzn). Teoria haploinsuficjencji – czyli niedostatecznej ploidalności (liczebności) genów jest podejrzewana jako przyczyna zaburzeń u kobiet z zespołem Turnera.

Jakie genetyczne zaburzenia powodują zespół Turnera?

  • w ponad 50% monosomia 45,X czyli utrata chromosomu we wszystkich komórkach organizmu,
  • w 20-30% mozaicyzm – utrata chromosomu X w jedynie części komórek organizmu,
  • inne anomalie strukturalne, np. chromosom pierścieniowy X (chromosom, w którym dwa ramiona uległy połączeniu zazwyczaj z towarzyszącą utratą materiału genetycznego na końcówkach ów ramion) lub izochromosom Xq (zbudowany z identycznych ramion długich),
  • utrata małego, funkcjonalnego fragmentu ramienia krótkiego (Xp-) powyżej prążka Xp.22.3

Objawy

Cztery typowe cechy zespołu Turnera to wady w budowie kości, wady w budowie niektórych narządów wewnętrznych, niskorosłość i infantylizm płciowy (niepełny rozwój płciowy).

U noworodka także mogą wystąpić objawy, które mogą sugerować cechy zespołu Turnera:

  • wrodzone obrzęki limfatyczne, głównie dłoni i stóp,
  • obszerne, dodatkowe fałdy skórne na karku,
  • szyja płetwiasta – z dodatkowymi fałdami rozciągającymi się od dolnych części uszu do obojczyków.

Wśród kobiet dorosłych dodatkowo można zaobserwować:

  • wyraźnie obniżoną linię włosów,
  • niżej osadzone małżowiny uszne,
  • obecność zmarszczek nakątnych – czyli dodatkowych fałdów skórnych w kącikach oczu znajdujących się przy nosie,
  • podniebienie gotyckie – to oznacza wysoko wysklepione, bardziej wklęsłe niż niemalże płaskie podniebienie u osób zdrowych,
  • wady zgryzu zazwyczaj pod postacią cofniętej i krótkiej żuchwy, a także zwężenia górnego łuku zębowego, 
  • dysmorficzne paznokcie – czyli o nietypowym kształcie,
  • różnice w budowie i długości kości,
  • szeroko rozstawione lub wciągnięte brodawki sutkowe,
  • niebieskie twardówki,
  • uboga mimika,
  • wełniaste włosy,
  • wady układu moczowo-płciowego, np. nerka podkowiasta, podwójne odejście moczowodu z nerki,
  • wady narządu wzroku lub słuchu,
  • u 1/3 pacjentek występuje zaburzona tolerancja glukozy i zwiększone ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego,
  • niekorzystny rozkład kompozycji ciała – niską masę kostną, nagromadzenie tłuszczu trzewnego,
  • nieprawidłowości w profilu lipidowym,
  • trudności z nauce,
  • niedoczynność tarczycy,
  • nadciśnienie tętnicze,
  • nadwrażliwość,
  • rzadko: gruczolaki przysadki.

Klasycznym objawem pełnoobjawowego zespołu Turnera jest dysgenezja gonad, czyli nieprawidłowy rozwój żeńskich narządów płciowych. Pomimo początkowego prawidłowego rozwoju komórek zarodkowych, żeńskie komórki płciowe ulegają nadmiernej destrukcji od około 15 tygodnia życia płodowego. Za ten objaw odpowiedzialne są zaburzenia lub pojedyncze występowanie następujących regionów:

  • Xp11.2-22.1 kodujący gen ODG2,
  • Xp26-28 kodujący gen SOX3,
  • Xp13-25.

W przypadku dysgenezji gonad kobieta z zespołem Turnera cierpi na pierwotny brak miesiączki i bezpłodność.

Ponadto istnieją pewne grupy objawów, które można powiązać z dysfunkcją konkretnego genu. Grupa objawów spowodowana zaburzeniami genu SHOX, który jest odpowiedzialny za wytworzenie komórek tworzących powierzchnie chrzęstne w układzie kostno-szkieletowym, obejmuje:

  • niski wzrost (ok 20 cm mniej niż średnia populacyjna),
  • koślawe łokcie,
  • koślawe kolana,
  • skrócenie czwartej kości śródręcza (objaw Archibalda),
  • płaskostopie,
  • zwichnięcie rzepki,
  • skolioza i kifoza, czyli wady kręgosłupa,
  • klatka piersiowa o lejkowatym kształcie.

Grupa objawów spowodowana utratą genów pseudoautosomolnych – czyli końcowego fragmentu ramienia długiego chromosomu X to:

  • zaburzenia limfatyczne, które doprowadzają do uogólnionego obrzęku limfatycznego lub torbielowatego wodniaka – klinicznie jest to znane jako tzn. „bawoli kark” czyli nagromadzenie nadmiernego płynu wśród tkanek miękkich szyi,
  • nisko schodząca linia włosów,
  • płetwiasta szyja,
  • deformacja paznokci,
  • obrzęk stóp i paznokci.

U niektórych kobiet, u których występują inne mechanizmy zaburzeń struktury genetycznej, objawy mogą być odmienne. Wśród kobiet z zespołem Turnera u których występuje :

  • chromosom X w formie pierścienia - mają wyższe ryzyko rozwoju upośledzenia umysłowego,
  • izchromosom Xq - mają większą podatność na choroby autoimmunologiczne,
  • utrata małego, funkcjonalnego fragmentu ramienia krótkiego (Xp-) - mają niższy wzrost i zaburzenia układu kostnego.

Podsumowując - Zespół Turnera nie jest jednorodnym zespołem i składa się na niego wiele elementów w różnych stopniach nasilenia. Często towarzyszą mu także inne choroby:

  • Te, które mogą sugerować zespół Turnera: niska masa urodzeniowa, zbyt wolne wzrastanie i niskorosłość,  trudności w odżywianiu we wczesnym dzieciństwie, nawracające zapalenia uszu i nawracające zapalenia dróg moczowych.
  • Te, które często współtowarzyszą i poszukuje się ich w czasie badań  przesiewowych: nadciśnienie tętnicze choroby serca i wielkich naczyń, choroby tarczycy (zwłaszcza Hashimoto), insulinooporność czyli cukrzyca typu 2, obniżona mineralizacja szkieletu i wady postawy typu skoliozy.  
  • Te, które czasem występują u osób z zespołem Turnera: celiakia, przewlekłe zapalenia jelit, nowotwory (głównie szczątkowych jajników) i choroby wątroby.

Układ sercowo-naczyniowy u dziewczynek z zespołem Turnera

Wrodzone wady serca są najpoważniejszymi zaburzeniami związanymi z zespołem Turnera. Często wykrywane są już tuż po urodzeniu wraz z wodniakiem szyi płodu.

Droga odpływu z lewej komory serca i łuk aorty są najczęściej dotkniętymi nieprawidłowościami elementami układu sercowo-naczyniowego wśród kobiet z zespołem Turnera. Występują:

  • w około 16 % wada zastawki aorty, które jest zbudowana z dwóch (zamiast trzech) płatków,
  • w około 11% koarktacja aorty – czyli fragmentaryczne zwężenie aorty,
  • może dojść do hipoplazji (niedorozwoju) całej lewej połowy serca,
  • może dojść do wady zastawkowej pod postacią stenozy aortalnej – pierścień zastawkowy jest nadmiernie zwężony,
  • zastawka mitralna (pomiędzy lewą komorą, a lewym przedsionkiem) może być także nieprawidłowo zbudowana.

Poza tym:

  • u około 13% kobiet występują nieprawidłowości w spływie krwi żylnej z płuc do prawej części serca,
  • występuj podwójna żyła główna górna,
  • uogólnione poszerzenie naczyń, np. t. ramiennej lub t. szyjnej.

Istnieje duże ryzyko rozwarstwienia aorty, to znaczy rozdzielenia występującego pomiędzy warstwami jej ścian. Może to doprowadzić do przerwania ciągłości naczynia i szybkiej śmierci z powodu wykrwawienia. Na szczęście dzięki badaniom, którym są poddane osoby z zespołem Turnera przez całe życie, w dzisiejszych czasach bardzo rzadko dochodzi do rozwoju tego powikłania.

Poza nieprawidłowościami w budowie serca, wśród kobiet z zespołem Turnera także częściej niż w populacji ogólnej występują zaburzenia jego funkcjonowania, tj. przewodzenia sygnałów elektrycznych które są odpowiedzialne za czynność skurczową serca. Serce bije u tych osób szybciej.

Ponadto u kobiet z zespołem Turnera znacznie szybciej dochodzi do rozwoju procesów miażdżycowych – już w okresie dzieciństwa. Ze względu na mnogość możliwych zaburzeń i ich powagę dziewczynki z zespołem Turnera powinny być jak najwcześniej objęte specjalistyczną opieką kardiologiczną. W zależności od badania kardiologicznego oraz wyników badań:

  • elektrokardiografii (EKG) – zapisu czynności elektrycznej serca,
  • echokardiografii (TTE) – ultrasonograficznego badania serca przez klatkę piersiową,
  • rezonansu magnetycznego serca – najdokładniejszego badania strukturalnego serca.

Wizyty u specjalisty powinny się odbywać co 6 miesięcy – 5 lat.

Układ płciowy u kobiet z zespołem Turmera

Aż 70-80% kobiet z zespołem Turnera ma stwierdzoną dysgenezję gonad – czyli nieprawidłowe wykształcenie całości lub części żeńskiego układu płciowego. Początkowo w zarodku rozwijają się prawidłowo, lecz od 15 dnia życia płodowego oocyty ulegają degradacji. Często, już u dziewczynek, zamiast jajników są jedynie pasma łącznotkankowe, które nie zawierają komórek jajowych. Macica jest bardzo drobna, a pochwa wąska. 90% kobiet ma pierwotny brak miesiączki.

Klinicznie zaburzenia te mogą objawiać się pierwotnym brakiem miesiączki i bezpłodnością. Z endokrynologicznego punktu widzenia jest to hipogonadyzm hipergonadotropowy – czyli stężenie estrogenów jest niskie, ale LH i FSH (hormonów płciowych produkowanych przez przysadkę) jest wysokie.

U niewielkiej ilości dziewczynek w wieku dziecięcym jest zachowana rezerwa jajnikowa, która może ulec krytycznemu zmniejszeniu przed wejściem w okres dojrzałości. Tempo jej degradacji zależy od przyczyn genetycznych zaburzenia (monosmia choromosomu czy mozaicyzm). Dlatego niezmiernie ważne jest, aby jak najmłodsze pacjentki były pod specjalistyczną opieką medyczną, ponieważ wczesne interwencje mogą pomóc w zachowaniu płodności. Polegają one na ocenie tzn. rezerwy jajnikowej – ilości oocytów pierwszego rzędu – zachowanej w jajniku oraz możliwej do wykorzystania w przyszłości. Można ją określić za pomocą parametrów takich jak:

  • poziom FSH,
  • poziom LH,
  • poziom estradiolu,
  • poziom inhibiny-B,
  • AMH
  • liczność

Już w wieku 13 lat można pobrać oocyty z jajnika pacjentki z zespołem Turnera o typie mozaiki i poddać go krioprezerwacji – zamrożona komórka będzie przechowywana w specjalnym miejscu i temperaturze, a w przyszłości będzie mogła zostać zapłodniona metodą zabiegu in-vitro przez komórki rozrodcze pochodzące od partnera. Nieznana jest skuteczność tej metody. Istnieje także opcja pobrania fragmentu lub nawet całego jajnika i poddanie go krioprezerwacji.

W celu zachowania płodności można stosować suplementację hormonów (estrogenów i progesteronu) u dziewczynek. Długotrwała terapia suplementacyjna żeńskimi hormonami płciowymi zawsze skłania do rozważań w kierunku możliwych działań niepożądanych, to znaczy:

  • zaburzeń metabolizmu gospodarki lipidowej,
  • zaburzeń mineralizacji kości.

W metaanalizie z 2016 roku zebrane dowody wskazują, że systemy transdermalne (plastry nakładane na skórę) zawierające estrogen powodują mniej złamań i zdarzeń sercowo-naczyniowych, lecz potrzebne jest znacznie więcej badań by potwierdzić ich pozytywne działanie.

Kobiety z zespołem Turnera, które zachowały płodność – mogą zajść w ciąże i urodzić dziecko. Niestety, ciąża taka jest obarczona ryzykiem powikłań. Śmiertelność matek wzrasta (do 2% w porównaniu do 0,012% w populacji ogólnej) – spowodowane jest to głównie zaostrzeniem chorób sercowo-naczyniowych. Częściej pojawiają się u nich także choroby wątroby, niedoczynność tarczycy i cukrzycy ciążowej. Zdecydowanie częściej poród jest przeprowadzany metodą cięcia cesarskiego, niż drogami natury. Dlatego ważne jest, aby Pacjentka z zespołem Turnera już na etapie planowania ciąży skontaktowała się z lekarzem-specjalistą ginekologii i położnictwa – niektóre ciężkie wady serca są przeciwwskazaniem do zajść w ciążę.

Leczenie

Niestety, pełne i trwałe wyleczenie z zespołu Turnera jest niemożliwe. Jednak, istnieją metody które pozwalają na złagodzenie objawów choroby i zbliżenia jakości życia do osób zdrowych.

Najbardziej efektywną metodą jest suplementacyjne leczenie hormonalne. Podaje się hormon wzrostu w okresie dojrzewania. Zastępuje on ten ludzki i pozwala dziewczynkom osiągnąć prawidłowy wzrost. W Polsce taką farmakoterapię zaczyna się od 6 roku życia, chociaż rekomendacje międzynarodowe sugerują że można ją rozpocząć już nawet po 4 roku życia. Stosuje się także terapię żeńskimi hormonami płciowymi, co pozwala w przyszłości na prawidłowe dojrzewanie i zachowanie płodności w przyszłości.

Czasem korekta nieprawidłowości może być osiągnięta jedynie w sposób operacyjny. Niektóre chore decydują się na chirurgiczne:

  • powiększenie piersi,
  • usunięcie zbyt szerokich fałdów skórnych,
  • korektę opadającej powieki,
  • wydłużenie kończyn

Rokowanie

Zespół Turnera jest związany z licznymi problemami zdrowotnymi, dlatego niezwykle ważne jest aby od samego początku dziecko znalazło się pod ogólną opieką lekarza pediatrii specjalisty endokrynologii, a następnie płynnie przeszło pod opiekę specjalisty – endokrynologa dla dorosłych w momencie przekroczenia 18 roku życia.

U większości kobiet z zespołem Turnera rozwój psychomotoryczny jest w normie. Upośledzenie umysłowe występuje rzadko. Pomimo tego, że objętość mózgu jest porównywalna pomiędzy zdrowymi dziewczętami a pacjentkami – badania obrazowe mózgu wskazują, że kobiety z zespołem Turnera mają zmniejszone objętości kory mózgowej okolicy potyliczno-ciemieniowej, hipokampa, wzgórza i jader podstawy. Zmiany w badaniach neuroobrazowych zazwyczaj obejmują układy odpowiedzialne za funkcję wizualno-przestrzenne i poznanie społeczne.

Nawet ¼ kobiet może rozwinąć ADHD – ryzyko jest 18 razy większe niż wśród kobiet z populacji ogólnej.

Do góry